K�ik viirused on obligatoorsed rakusisesed parasiidid, nad ei ole v�imelised ise oma valke s�nteesima. Seet�ttu on nad paljunemisv�imelised ainult nakatatud raku sees. Iga viiruse genoom sisaldab alati vaid �ht t��pi nukleiinhapet: kas RNA v�i DNA. Gripiviirus kahjustab tugevalt inimese hingamisteid katvat epiteelkude ning kopse kaitsvaid immuunrakke, mis on immuuns�steemi olulised kaitsebarj��rid. Sel viisil p�hjustab see viirus suurenenud vastuv�tlikkust bakteriaalsetele superinfektsioonidele.

Gripiviirused kuuluvad Orthomyxoviridae sugukonda (kr. orthos �veatu� ja myxo �lima �) ning neid on kolm perekonda: A, B ja C. Nende k�ikide genoom koosneb negatiivse polaarsusega RNA-molekulidest, mida A- ja B-viirustel on kaheksa ning C-viirusel seitse. Virion v�ib olla nii kerakujuline (80�120 nm) kui ka moodustada niitjaid struktuure [11]. Ainult sellise eraldi segmentidest koosneva viiruse genoomi puhul on v�imalik, et need segmendid l�hevad raku sees vahetusse, kui kaks eri viiruse t�ve korraga sama rakku nakatavad ja nii tekib uute omadustega (reassortantne) viirus.

A-gripiviiruse kaheksa RNA-molekuli kodeerivad 11 valku: hemaglutiniin (HA), neuroamidaas (NA), tuumavalk (NP) maatriksvalgud (M1 ja M2), mittestruktuurne valk (NS1), struktuurne valk (NS2; uue nimega NEP) ja pol�meraasid (PA, PB1, PB1�F2, PB2) (# 1). Pinnavalgud HA ja NA on viirusel enim varieerunud.
HA molekuli kasutab viirus rakule seondumiseks ja seej�rel rakku sisenemiseks; neuroamidaasi abil aga lahkuvad uue p�lvkonna viiruspartiklid rakust. M1 moodustab viiruse lipiidse membraani alla tugevdava maatriksi ning M2 seda l�bivaid ioonkanaleid (t�ites �htlasi pinnavalgu rolli). Viiruse RNA replikatsiooni ja transkriptsiooni eest vastutavad valgud PB1, PA ning NP. NS1 inhibeerib interferoonivastust ning PB1�F2 soodustab apoptoosi teket.

Viiruse sisenemine. A-gripiviirus paljuneb �lemiste hingamisteede epiteelirakkudes, monots��tides, makrofaagides ja teistes leukots��tides [1]. Grippi nakatumine, haiguse kliiniline kulg ja paranemine olenevad organismi sattunud viiruspartiklite hulgast, viiruse paljunemise kiirusest, organismi f�sioloogilisest seisundist ja immuunvastusest.
A-gripiviiruste edukas levik imetajate hulgas p�hineb hit and run (�peida ja jookse�) taktikal: esmalt p�hjustab viirus �geda nakkuse, seej�rel levib aga edasi j�rgmisse peremehesse. Niisugune viirus paljuneb kiiresti, levib kergesti elut�htsatesse organitesse ja p�hjustab suuri koekahjustusi. Et sellise viirusega edukalt v�idelda, on organismil vaja kiiret ja robustset immuunvastust.
Gripiviirus siseneb organismi hingamisteede limaskestade kaudu, seondudes sealsete epiteelirakkude pinnal ekspresseeritud siaalhappe molekulidega. Hingamisteid kattev ripsepiteel koos lima tootvate rakkudega on viirusele mehaaniline barj��r, mida paljud viirused ei suuda �letada.
Viiruse sisenemist epiteelirakku saavad takistada viirusespetsiifilised IgA antikehad, mis on tekkinud sama antigeeniga eelneva kokkupuute tagaj�rjel. V�hemal m��ral takistavad viirust ka mukoproteiinid, mis on v�imelised seonduma viiruse hemaglutiniiniga.
Mida rohkem viiruse partikleid hingamisteedesse satub, seda rohkem epiteelirakke nakatub. Enamik viiruse partikleid seondub epiteelraku membraaniga juba kaks kuni viis minutit p�rast hingamisteedesse sattumist. Rakku sisenemine v�tab virionidel aega 15�20 minutit.
Niipea, kui viiruse esimesed ribonukleoproteiinid j�uavad rakutuuma ehk umbes 30 minutit p�rast nakatumist, hakatakse selles rakus hulgi tootma viiruse mRNA-d. �mberl�litumine viiruse mRNA-de produktsioonilt viiruse genoomide produktsioonile leiab aset umbes kolm tundi p�rast nakatumist. Uued viirused satuvad rakuv�lisesse keskkonda uusi rakke nakatama keskmiselt viis tundi p�rast organismi esmast nakatumist [6].
Seega paljuneb gripiviirus organismis v�ga kiiresti ja haiguss�mptomite v�ljakujunemise kiirus j��b vahemikku �hest seitsme p�evani. Kiirus oleneb sellest, kas organismi sattus korraga paar v�i paar miljonit virioni ning loomulikult ka organismi individuaalsest immuunvastusest.
Organismisisene viirusvastane kaitse koosneb nii kaasas�ndinud ehk loomuliku (ingl. innate) kui ka omandatud (ingl. adaptive) immuunsuse elementidest. Loomulik immuunsus on aktiivne juba enne patogeeni sisenemist, selle vastus on kiire ja robustne ning p�hineb sellel, et tuntakse �ra teatud molekulid v�i struktuurid, mida leidub viirustes, kuid pole peremeesorganismis. N�iteks v�ib siin tuua kaheahelalise RNA (dsRNA), 5�trifosfaadiga �heahelalise RNA (ssRNA), ts�toplasmaatilise ja met�leeritud DNA (CpG).
Antiviraalse loomuliku immuunsuse hulka kuuluvad Toll-retseptorite sarnased retseptorid (TLR), ts�toplasmaatilised helikaasid RIG-I ja MDA-5, komplement, interferooni s�steem (IFN ja IFN aktiveeritavad geenid) ja rakud, mis v�ivad kas fagots�teerida v�i tappa viirusega nakatunud rakke. Loomulik immuunsus elimineerib enamiku nakkusi, ilma et haigus �ldse v�lja j�uaks kujuneda. Kiirelt paljunevate v�i v�ga arvuka sissetungiga patogeenide k�rvaldamiseks aktiveeritakse ka adaptiivne immuuns�steem.
Adaptiivse immuuns�steemi rakud (B- ja T-rakud) tunnevad �ra kindla patogeeni �ksikuid liike. Immuunvastus k�ivitatakse hingamisteedega piirnevates l�mfis�lmedes, kuhu viiruse paljunemise koldest siirduvad antigeeni (gripiviirust) esitlevad rakud. Enamasti on need dendriitrakud (DC) ja antigeen on esitletud nende pinnal kompleksis spetsiaalse valguga, koesobivusantigeeniga (MHC; l�hend tuleb inglise keelest: major histocompatibility complex).
L�mfis�lmes patogeeni �ra tundnud rakud aktiveeruvad, paljunevad klonaalselt ja diferentseeruvad nii efektor- kui ka m�lurakkudeks. See toimub umbes nelja-viie p�eva jooksul, mille v�ltel l�mfis�lmed suurenevad ja muutuvad valulikuks. Sel ajal valitakse neis antigeeni vastu t�husamaid B- ja T-rakukloone.
Valmis efektorrakud suunduvad vere ja l�mfi kaudu l�mfis�lmest tagasi p�letikukoldesse, kus ts�totoksilised T- (Tc-) rakud tapavad viirusega nakatunud rakke ning B-plasmarakud toodavad viirusvastaseid antikehi. Immuunvastuse, kas haiguse v�i vaktsineerimise j�rel tekkinud B- ja T-m�lurakud migreeruvad luu�disse ja p�sivad seal peaaegu kogu inimese eluaja.
Kokku on organismis sama retseptoriga m�lurakke v�he ja kuigi nad paljunevad kiiresti � nende arv kahekordistub iga kuue tunni j�rel �, v�tab see umbes kaks p�eva aega, enne kui nende hulk on piisav haigustekitaja inaktiveerimiseks. Samas aga paljuneb viirus kuue tunni jooksul tuhat korda � kui loomup�rane immuunsus nakkuse alguses viiruse paljunemist ei kontrolliks, saaks see organismile fataalseks.

Interferoonid, ts�tokiinid ja palavik. Viirusega nakatunud rakkude esmane kaitse selleks, et organismi sissetungijast alarmeerida, on interferooni ja proinflammatoorsete ts�tokiinide s�ntees. Interferoone on kolme liiki: IFN I (IFNa, IFNb, IFNe, IFNk, IFNw), IFN II (IFNg) ja IFN III (IFN l; IL28/29). IFNa toodavad leukots��did, IFNb fibroblastid ja IFNg T- ja NK-rakud.
Interferoonidel on viirusvastane toime: nad muudavad veel nakatumata rakud viiruse suhtes resistentseks ning juba viirusega nakatunud rakkudes indutseeritakse viiruse genoomi ja valkude lagundamine [13]. Seega takistab interferoon viiruse levikut veel nakatamata rakkudesse ja seet�ttu ka viiruse reproduktsiooni. Gripiviiruse mittestruktuurne valk (NS1) pidurdab interferooni antiviraalset m�ju, mis kiirendab tunduvalt viiruse paljunemist rakus, olles seega �ks gripiviiruse leviku edukuse aluseid [7].
P�rast rakumembraani l�bimist siseneb viirus endosoomi ja sealt edasi fagol�sosoomi, kus olenevalt raku t��bist on ekspresseeritud viirust �ratundvad retseptorid TLR3 (tunneb �ra kaheahelalist RNA-d ehk dsRNA) ja TLR8 (tunneb �ra �heahelalist RNA-d ehk ssRNA). On n�idatud, et gripi puhul on TLR8 signaali�lekandes v�hemalt niisama oluline kui TLR3.
Happelises keskkonnas eemaldatakse viiruse nukleiinhappeid kaitsev valguline kest ning TLR3 ja TLR8 on v�imelised sissetungijat �ra tundma, rakutuuma signaliseerima ning vallandama interferooni ja proinflammatoorsete ts�tokiinide s�nteesi [9]. sRIG-I ja MDA-5 tunnevad �ra t��pilisi viiruse replikatsiooni saadusi ts�toplasmas ning aktiveerivad samuti interferooni ja ts�tokiinide tootmist, kuid eri rada pidi [17]. Interferooni ja proinflammatoorsete ts�tokiinide s�ntees algab juba esimesel nakkusp�eval.
Ehkki k�ik tuumaga rakud on v�hesel m��ral v�imelised tootma IFNI, on peamised IFNI allikad viirusnakkuste korral plasmats�toidsed dendriitrakud, tootes seda umbes tuhat korda teistest rakkudest rohkem. IFNg tootjad on peamiselt T-rakud ja NK-rakud ning paljud rakud, sealhulgas dendriitrakud (DC), toodavad IFN III.
Viirusinfektsiooni �gedas faasis on I t��bi IFN (IFNa/b) kuni sada korda t�husama antiviraalse toimega kui IFNg, mis on v�ga oluline krooniliste viirushaiguste puhul. Interferoonid (a/b ja ka l) on indutseerinud n�iteks Mx valgu, millel on otsene antiviraalne toime paljude viiruste vastu. Mx koguneb ts�toplasmasse, seondub viiruse valkudega ja blokeerib replikatsiooni [12].
Lisaks antiviraalsele m�jule aktiveerivad interferoonid ka immuuns�steemi rakke, n�iteks makrofaage ja NK rakke, ning soodustavad antiviraalset (Th1 t��pi) immuunvastust. Interferoonid kutsuvad esile koesobivusantigeenide (ingl. major histokompatebility complex; MHCI ja MHCII) ekspressiooni raku pinnal ja proteosoomide tootmist raku sees. M�lemad s�steemid aitavad rakus toodetud viiruse valke raku pinnal tuvastada. See v�imaldab T-rakkudel viirusega nakatunud rakke �ra tunda ning vajaduse korral k�ivitada viirusvastase adaptiivse immuunvastuse.
Juba infektsiooni algfaasis indutseerivad interferoonid proinflammatoorsete ts�tokiinide interleukiin-1 a ja b (IL1a/b, tumor nekrosis faktor α ja β ehk TNF α ja β), IL6, IL8 ja MIP-1a tootmist [14]. Ts�tokiinide leidumine veres on esimene tunnus, et organism on viirusega nakatunud. Proinflammatoorsed ts�tokiinid inhibeerivad h�potalamuse soojatundlikke neuroneid, mille tagaj�rjel t�useb termoregulatsiooni algpunkt m�ne kraadi v�rra ehk lihtsamalt �eldes tekib palavik. K�rgenenud kehatemperatuur kiirendab immunoloogilist vastust, kiirendab fagots�toosi, soodustab l�mfots��tide paljunemist ja antikehade produktsiooni.
Uuringud on n�idanud, et ts�tokiinid IL1a/b, TNFa/b, IL6, IL8 IFNa ja IFNg ilmnevad inimese ninaneelusekreedis juba teisel nakkusj�rgsel p�eval. Et eraldi v�etuna ei korreleeru mitte �kski nendest ts�tokiinidest gripiviiruse tekitatud haiguse raskusega, v�ib arvata, et tegemist on kas ts�tokiinide koosm�ju v�i samade signaaliradade kasutamisega. Selle koosm�ju tagaj�rjel tekib ajus peale palaviku ka nn. haigusk�itumise s�ndroom: motoorne ja sotsiaalne passiivsus ning isutus.

Rakuline ja humoraalne immuunsus. NK-rakud (NK, ingl. natural killer cells) on loomup�rase ja robustse immuuns�steemi osa. Nad on v�ga t�husad tapma rakke, mis on kas stressis v�i ei ekspresseeri oma pinnal piisaval hulgal koesobivusantigeene. Nimelt v�heneb paljude viirusnakkuste tagaj�rjel raku MHC I/II molekulide s�ntees, samuti v�ivad ekspresseeruda stressimarkerid.
NK-rakkude eelis Tc ees on see, et nad on v�imelised l��sima viirusega nakatunud rakke kohe nakatumise j�rel � niipea, kui rakkude pinnal on n�ha markerite muutused [10]. Viirusega nakatunud rakkude toodetud interferoon aktiveerib omakorda NK-rakke, suunates neid viirusega nakatunud rake l��sima. NK-rakkudest m�lurakke ei teki.
Viirusvastane esmane kaitse (interferoonid, NK-rakud, komplement) hoiab infektsiooni kontrolli all, andes adaptiivse immuuns�steemi viiruse spetsiifilistele B- ja T-rakkude kloonidele aega tekkida ja paljuneda. P�him�tteliselt v�ib esmane kaitse v�ikese ulatusega infektsioonid ka t�ielikult k�rvaldada.
Viirusespetsiifilised Tc-rakud, abistajarakud (Th) ja B-rakud on omandatud immuunsuse osad ja lisanduvad esmase nakkuse korral viirusvastasesse v�itlusse alles umbes neli v�i viis p�eva p�rast nakatumist. See-eest on nad aga v�ga t�husad ja nende kloonide moodustudes alaneb viiruse kontsentratsioon organismis oluliselt.
Nendest rakkudest moodustuvad ka m�lurakud, mille kloonid aktiveeruvad sama viiruse j�rgmisel sisenemisel kiiremini, umbes kahe p�eva jooksul, suutes viiruse paljunemise peatada nii t�husalt, et haigustunnused ei kujunegi v�lja. Vaktsineerimise m�te selles seisnebki.
Nakkus ja vaktsineerimine m�lemad k�ivitavad nii B- kui T-rakulise immuunvastuse, kuigi nakkus tekitab tavaliselt laialdasema immunoloogilise m�lu, kuna see v�imaldab viiruse valkude s�nteesi ja esitlust raku pinnal. Eksperimentaalselt nakatatud inimestel on leitud, et k�rge antikeha tiiter ja Tc tase korreleeruvad v�hema viiruse paljunemisega [16].
Th-rakud on peamiselt ts�tokiinide tootjad ning nii B-rakkude kui ka Tc-rakkude abistajarakud. Th-rakkude toodetud ts�tokiinid on olulised B-rakulise immuunvastuse algatajad ja suunavad nii isot��bi vahetust (seda, millise konstantse osaga antikehi B-rakk toodab) kui ka afiinsuse valmimist (antikeha tugevamat seondumist antigeeniga). Th-rakkude ts�tokiinid kutsuvad viirusinfektsiooni kohas esile p�letikulise vastuse ning aktiveerivad makrofaage.
Tc-rakud tapavad viirusega nakatunud rakke vaid sel juhul, kui viiruse valk on esitletud rakkude pinnal koos MHCI-molekuliga. Kui nakkuse tagaj�rjel peatub MHCI ekspressioon, siis neid nakatunud rakke Tc-rakud l��sida ei saa, kuna puudub rakkudevahelise s�napsi loomiseks vajalik retseptor. NK-rakud l��sivad just selliseid rakke, kus MHCI puudub. Seega on viirusnakkuse k�rvaldamiseks vajalikud nii Tc- kui ka NK-rakud.
Neutraliseerivad antikehad on viirusvastases kaitses v�ga olulised, kuna nad suudavad t�kestada viiruse sisenemise rakku. Antikehad soodustavad fagots�toosi ja viiruse l��si komplemendi v�i NK-rakkude vahendusel. Kuid seda loomulikult juhul, kui antikeha on organismis olemas enne viiruse saabumist, mis eeldab kas eelnevat vaktsineerimist v�i sama nakkuse varasemat p�demist.
Esmasel kohtumisel antigeeniga on B-raku kloonide paljunemine aeglasem kui Tc-rakkudel, v�ttes t�husa antikehatiitri tekkimiseni aega v�hemalt kuus p�eva. Gripi puhul korreleerub nakkuse t�rjumine paremini ts�totoksiliste rakkude aktiivsuse kui antikeha tiitriga [14].

Sekundaarsed infektsioonid. V�ga sagedased gripit�sistuste tekitajad on gripinakkusele j�rgnevad bakteriaalsed superinfektsioonid, mis krooniliste haigete ja vanemate inimeste puhul v�ivad sageli l�ppeda surmaga. Gripij�rgse hingamisteede bakteriaalse nakkuse tekketegurite kohta on hulk oletusi. �ks v�imalikku tekkemehhanismi selgitav tegur v�iks olla totaalne ripsepiteelirakkude kahjustus (# 2).
T�en�oline mehhanism, mis sellele veel lisandub, on j�rgmine. Kui gripiviirus �letab hingamisteede humoraalsed kaitsemehhanismid, siseneb epiteelirakku ja paljuneb seal, siis vabanenud uus viirus siseneb fagots�toosi v�i endots�toosi teel ka immuuns�steemi efektorrakkudesse. Nii viirusega nakatunud epiteelirakke kui ka immuuns�steemi rakke (n�iteks makrofaagid) tapavad organismis moodustuvad viirusspetsiifilised ts�totoksilised rakud. Ts�totoksilisusele lisaks ekspresseerivad Tc-, NK-rakud ja mononukleaarsed fagots��did ligandi TRAIL (tumor nekrosis faktor TNF � related apoptosis inducing ligand) mis seondudes alveolaari epiteelrakkude ja makrofaagidega k�ivitab apoptoosi ehk rakusurma [5].
Ka gripiviirus ise indutseerib apoptoosi paljudes rakut��pides, sealhulgas makrofaagides, mis moodustavad just kopsu alveolaarides, kus puudub ripsepiteel, k�ige esmase ja peaaegu ainsa kaitse. Seega toob immuuns�steem gripiviirusega v�ideldes ohvriks ka omaenese rakud, et viiruse paljunemist peatada. Seet�ttu v�ib gripiviirus ajutiselt tugevalt kahjustada inimese immuuns�steemi olulisi kaitsebarj��re, p�hjustades vastuv�tlikkuse sekundaarsetele infektsioonidele.
Ent ka primaarne viraalne pneumoonia (kopsup�letik) ilma bakteriaalse infektsioonita v�ib p�hjustada eluohtliku kopsukahjustuse (# 3). Nimelt on alveolaarides vedeliku ja �hu eraldamiseks vaid kaks v�ga �hukest rakukihti: alveolaari epiteelirakud ja kapillaari endoteelirakud. Kui viiruse t�ttu h�vivad alveolaari epiteelirakud, lekib plasma �huruumi, ning kui piisaval hulgal alveolaare on tabandunud, upub patsient oma plasmasse. Viirus saab siseneda neisse rakkudesse siaalhappe sobivuse korral. Kui viirusega on tabandunud nii alveolaari epiteelirakud kui ka trahhea basaalmembraan, millest kahjustunud epiteelkude regenereerub, siis v�ib see olla surmav.
Kuna gripinakkuse tagaj�rjel tekib hingamisteid kaitsva ripsepiteeli oluline kahjustus, millele lisandub veel immuuns�steemi efektorrakkude k�rvaldamine, on loodud soodsad tingimused sekundaarse infektsiooni tekkeks. Seega v�iks soovitada lasta end vaktsineerida peale gripi ka pneumokokknakkuse vastu. Vanuritel, s�damehaigetel ja hingamisteede haigusi p�devatel inimestel ning noorematel kui viieaastastel lastel on soovitatud grippi haigestumisel alustada kohe ravi antibiootikumidega, et v�ltida bakteriaalsest superinfektsioonist tingitud t�sistusi [2, 3, 15].

Vanade inimeste immuunvastus. Vanade inimeste (�le 65-aastaste) immuunvastus on v�iksema ulatusega, kuna nende vereloome t�virakkude fenot��p ja v�ime efektorrakkudeks diferentseeruda on muutunud ehk siis liini valikul oluliste geenide ekspressioon on v�henenud [4, 8].
Eakate Tc-rakud kaotavad olulise pinnaretseptori, mille kaudu T-rakud aktiveeruvad �CD28. Sellised rakud, kus puudub CD28, akumuleeruvad vanadel inimestel l�mfis�lmedesse ja p�rna, olles suures osas CD28-Tc-rakud, v�hemal m��ral ka CD28-Th-rakud. V�ime CD28 retseptorit ekspresseerida v�heneb v�i kaob T-rakkudes arvatavasti eelneva korduva antigeense stimulatsiooni tagaj�rjel, kuna on n�idatud, et CD28-rakud tekivad ka krooniliste viirusinfektsioonide puhul.
CD28-rakud on v�iksema variabiilsusega: antigeeni �ratundmise m��r on v�henenud, Epstein-Barr viiruse (EBV) ja cytomegaloviiruse (CVM) spetsiifilised. Olevevalt popultsioonist on CD28-T-rakkudel suurenenud kas ts�totoksilisus v�i regulatoorne funktsioon (immuunvastuse p�rssimine). Kuid vanadel inimestel eelk�ige v�henenud v�ime algatada uut ts�totoksilist immuunvastust. Seda tuleb kindlasti arvestada ka uute gripivaktsiinide loomisel. Kui n�iteks alla 25-aastastel on standardse vaktsineerimise t�husus 70�90%, siis �le 65-aastastel on see 17�53% [8]. Arvestades, et limaskestade kaudu ajendatud immuunvastus on vanematel inimestel paremini s�ilinud, v�iks nende puhul kaaluda hoopis vaktsiini manustamist nina kaudu.

T�nuavaldused
T�nan professor Andres Meritsat kriitiliste m�rkuste ja kasulike kommentaaride eest, samuti Linda Tuubelit ja Jaanus Suurv�lja erialase s�navara toimetamise eest.


1. Cassidy Lisa. F; Douglas S. Lyles; Abramson, John. S. 1988. Synthesis of viral proteins proteins in polymorphonuclear leukocytes infected with influenza A virus. � J. Clin. Microbiol. 26: 1267�1270.
2. Chowell, Gerardo; Bertozzi, Stefano M.; Colchero, M. Arantxa et al. 2009. Severe respiratory disease concurrent with the circulation of H1N1 influenza. � The New England journal of medicine 361 (7): 674�728.
3. Coleman, J. Robert 2007. The PB1-F2 protein of Influenza A virus: increasing pathogenicity by disrupting alveolar macrophages. � Virology Journal 4: 9�14.
4. DiCarlo1, Andrea. L. et al. 2009. Aging in the context of immunological architecture, function and disease outcomes. � Trends in Immunology 30 (7): 293�294
5. Falschlehner, Christina et al. 2007. TRAIL signalling: decisions between life and death. � Int. J. Biochem. Cell Biol. 39: 1462.
6. Flint, S. Jane et al. 2004. Principles of virology. Molecular biology, pathogenesis, and control of animal viruses. 2nd Edition, ASM Press, Washington, DC, USA.
7. Floyd-Smith, Georgia; Slattery, Elizabeth; Lengyel, Peter 1981. Interferon action: RNA cleavage pattern of a 2��5� oligoadenylate-dependent endonuclease. � Science 212: 1030�1032.
8. Goodwin, Katherine 2006. Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. � Vaccine: 1159�1169.
9. Guillot, Loic; Goffic, Ronan Le; Bloch, Sarah et al. 2005. Involvement of toll-like receptor 3 in the immune response of lung epithelial cells to double-stranded RNA and influenza A virus. � J. Biol. Chem. 280: 5571�5580.
10. Kindt, Thomas J. et al. 2007. Freeman Immunology (sixth edition) � ISBN 1429202114.
11. Noda, Takeshi et al. 2006. Architecture of ribonucleoprotein complexes in influenza A virus particles. � Nature 439 (7075): 490�492.
12. Ronni, Tapani S. et al. 1994. Activation of IFN-alpha, IFN-gamma, MxA, and IFN regulatory factor 1 genes in influenza. A virus-infected human peripheral blood mononuclear cells. � J. Immunol. 154: 2764�2774.
13. Staeheli, Peter et al. 1988. Influenza virus-susceptible mice carry Mx genes with a large deletion or a nonsense mutation. � Mol. Cell. Biol.: 8:4518�4523.
14. Tamura, Shin-ichi; Kurata, Takeshi 2004. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract mucosa 1. � Jpn. J. Infect. Dis. Dec.; 57 (6): 236�247.
15. Xie, Dongxu et al. 2009. Apoptosis of lymphocytes and monocytes infected with influenza virus might be the mechanism of combating virus and causing secondary infection by influenza. � Int. Immunol. 21 (11): 1251�1262.
16. Xing, Zhou; Cardona, Carol. J. 2009. Preexisting immunity to pandemic (H1N1) Emerg Infect Dis 2009 Nov. http://www.cdc.gov/EID/content/15/11/1847.htm DOI: 10.3201/eid1511.090685.
17. Yoneyama, Mitsutoshi; Fujita, Takashi. 2007. Function of RIG-I like receptors in antiviral innate immunity. � JBC, 3: 29.